Hay un punto en psiquiatría donde el camino se estrecha de forma dramática. Llega cuando una persona diagnosticada de esquizofrenia ya ha probado dos antipsicóticos distintos, a dosis adecuadas y durante el tiempo suficiente, y sus síntomas siguen ahí. Las voces, las ideas que no se van, el aislamiento, la dificultad para sostener una vida con cierta normalidad. En ese momento la guía clínica internacional se vuelve muy concreta y recomienda un único fármaco: la clozapina. Es el antipsicótico más eficaz que tiene la medicina, pero también el más exigente, porque obliga a controles sanguíneos periódicos y a un seguimiento clínico estrecho durante años.
El problema aparece cuando incluso la clozapina se queda corta. Una parte importante de los pacientes continúa con síntomas psicóticos significativos pese a recibirla bien ajustada. Y a partir de ahí, durante mucho tiempo, no ha existido un siguiente escalón claro. Esa zona oscura es justamente la que un nuevo ensayo internacional, liderado por la Universidad de Oxford, quiere empezar a iluminar. Se llama STEP-ASSIST y va a poner a prueba algo que hace una década habría parecido improbable: usar Cannabidiol como tratamiento añadido a la clozapina en personas con psicosis resistente.
Un ensayo que nace de una pregunta clínica real
STEP-ASSIST no es un estudio cualquiera. Es un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, coordinado desde Oxford junto con el King’s College London y financiado por la Wellcome Trust. Forma parte de un programa más amplio, llamado simplemente STEP, que abarca tres ensayos paralelos en tres momentos distintos de la psicosis. Esta vez la diana es la población más compleja: aquella en la que la clozapina ya no basta.
El ensayo reclutará a 250 personas adultas en nueve países, entre ellos España, y se ha registrado en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT07326124. El reclutamiento empezará en otoño de 2026, comenzando por el Reino Unido. Cada participante mantendrá su tratamiento habitual con clozapina y recibirá, durante doce semanas, dosis orales de CBD o un placebo indistinguible en aspecto, sabor y olor. Después se observa qué cambia. La pregunta de fondo es sencilla de formular, aunque difícil de responder con rigor: ¿puede el CBD mejorar los síntomas y la calidad de vida de quien ya está tomando clozapina sin respuesta suficiente?
Por qué tiene sentido mirar hacia el Cannabidiol
La hipótesis no se ha sacado de la nada. Durante décadas, la psiquiatría ha trabajado sobre un modelo casi exclusivamente dopaminérgico de la esquizofrenia. La mayoría de los antipsicóticos bloquean los receptores D2 de dopamina, y eso explica gran parte de su eficacia. La clozapina ya rompe ese molde, porque actúa sobre múltiples sistemas a la vez, no solo sobre la dopamina. Aun así tiene un techo, y por encima de ese techo aparece todo el espacio que ningún fármaco actual logra cubrir del todo.
El sistema endocannabinoide ofrece una entrada completamente distinta a ese paisaje neuronal. Regula la excitabilidad de las neuronas, modula la respuesta al estrés y participa en procesos inflamatorios del cerebro. El CBD interactúa con ese sistema sin generar efectos psicoactivos, porque no se une al receptor CB1 como sí hace el THC. De hecho, los datos disponibles sugieren más bien lo contrario: el CBD parece atenuar algunos efectos del THC sobre la percepción y el pensamiento, en lugar de imitarlos.
Sobre esa base, en 2018 el propio Philip McGuire (el investigador que ahora lidera STEP-ASSIST) publicó en American Journal of Psychiatry un ensayo que abrió la puerta. Añadir CBD al tratamiento antipsicótico habitual se asociaba a una reducción de los síntomas positivos respecto a placebo. El efecto era modesto, pero medible y, sobre todo, con un perfil de seguridad excelente. Aquel resultado fue el cimiento sobre el que se está construyendo ahora este ensayo mucho más ambicioso.
Cómo se desarrollará el estudio
El diseño metodológico transmite seriedad. La aleatorización es informatizada y el doble ciego asegura que ni los participantes ni el equipo investigador sepan quién recibe CBD y quién placebo hasta el final. Durante doce semanas, cada persona toma el fármaco del estudio dos veces al día sin abandonar su tratamiento con clozapina. La idea es justamente esa: ver qué ocurre cuando se suma una pieza nueva al esquema terapéutico que ya está en marcha.
El recorrido del paciente está pensado con detalle. Habrá siete visitas clínicas en el hospital de referencia, con análisis de sangre, exploraciones físicas y evaluaciones cuidadosas de síntomas, medicación concomitante y experiencia subjetiva. Tras el tratamiento, una fase de seguimiento confirma el perfil de seguridad. De forma opcional, quienes lo deseen pueden participar en dos sesiones de resonancia magnética, lo que permitirá a los investigadores asomarse a los cambios cerebrales asociados al CBD en este contexto. Los desenlaces principales miran a la respuesta clínica con escalas estandarizadas, pero también a la funcionalidad y a la calidad de vida, que es donde la enfermedad realmente pesa.
Una pieza dentro de un programa más amplio
STEP-ASSIST cobra todo su sentido cuando se entiende dentro del programa STEP. Hay otros dos ensayos paralelos. Uno, STEP-ENHANCE, evalúa el CBD en personas que acaban de tener un primer episodio psicótico y todavía presentan síntomas pese al tratamiento. Otro, STEP-PROMOTE, lo investiga en personas con riesgo clínico alto de desarrollar psicosis, antes incluso de que el cuadro esté establecido. Esa estructura permite explorar tres ventanas terapéuticas distintas con una lógica común.
Detrás hay una idea que cambia el marco. La psicosis no es una entidad única ni homogénea, y un mismo síntoma en momentos distintos de la enfermedad probablemente necesite estrategias distintas. En este recorrido, el CBD no se plantea como sustituto del antipsicótico, sino como una herramienta complementaria con un mecanismo de acción diferente. Ese matiz es importante. Aquí nadie está sugiriendo dejar la clozapina; se está investigando si añadirle algo puede mejorar lo que la clozapina sola no consigue.
El campo, además, viene pidiendo respuestas. La revisión sistemática publicada en Molecular Psychiatry en 2026 por Carr y colaboradores analizó las intervenciones no clozapínicas en esquizofrenia resistente y concluyó que ninguna alcanza todavía un nivel de evidencia suficiente para recomendarse de forma rutinaria. Esa conclusión no es un freno, sino exactamente el motivo por el que un ensayo del tamaño de STEP-ASSIST tiene sentido.
Qué se puede y qué no se puede esperar
Si el CBD demuestra eficacia añadida a la clozapina, la magnitud probablemente será moderada. Nadie espera una revolución que jubile a los antipsicóticos clásicos. El escenario más realista, si los resultados acompañan, es disponer de una opción coadyuvante con buen perfil de seguridad para una población clínica que hoy tiene pocas alternativas reales. Y eso, en psicosis resistente, ya sería un avance significativo.
También conviene aceptar el escenario contrario. Si el resultado es neutro, la información seguirá siendo útil. Saber qué no funciona evita exponer a pacientes vulnerables a tratamientos sin base sólida y orienta la investigación hacia otras dianas. La medicina basada en la evidencia se construye tanto con los ensayos positivos como con los que no lo son, y eso forma parte del oficio.
Mientras tanto, el día a día de quien convive con un diagnóstico de esquizofrenia resistente no cambia. El tratamiento estándar sigue siendo la clozapina ajustada con cuidado, acompañada de apoyo psicosocial, intervenciones psicoterapéuticas específicas y, en algunos casos, estimulación cerebral no invasiva.
Una señal de hacia dónde se mueve el campo
Más allá del propio resultado, STEP-ASSIST dice algo sobre el lugar que el CBD está ocupando en la investigación psiquiátrica seria. Que Oxford, el King’s College London y la Wellcome Trust comprometan recursos significativos en un programa de tres ensayos fase III no es un detalle anecdótico. Es una señal de que la hipótesis ha dejado de considerarse marginal y ha entrado en el circuito de la evidencia exigente, donde los descubrimientos se confirman o se descartan con cuidado.
Hace apenas una década, la conversación sobre Cannabis y salud mental estaba dominada casi por completo por la preocupación legítima en torno al THC y el riesgo psicótico. Esa conversación sigue siendo importante y no desaparece, pero ahora convive con otra distinta. Una en la que se investiga seriamente si una molécula derivada de la misma planta puede ayudar a quienes ya viven con psicosis establecida y no encuentran respuesta. Ese cambio de tono no es menor.
Conclusión
STEP-ASSIST es el tipo de investigación que el Cannabis medicinal necesita para madurar. Un ensayo grande, multicéntrico, con metodología rigurosa, una pregunta clínica relevante y un equipo investigador con credibilidad internacional. Sus resultados, que llegarán en los próximos años, ayudarán a saber si el CBD ocupa un lugar real en el tratamiento de la esquizofrenia resistente o si esta línea debe redirigirse hacia otras hipótesis. En cualquiera de los dos escenarios, la psiquiatría saldrá ganando información útil para los pacientes que más la necesitan, que es de lo que en el fondo se trata todo esto.
Referencias
- University of Oxford. STEP Programme – Stratification and Treatment in Early Psychosis. Primary Care Clinical Trials Unit. Disponible en:
phctrials.ox.ac.uk/recruiting-trials/step-programme - STEP-ASSIST: Cannabidiol augmentation of clozapine in treatment resistant psychosis. ClinicalTrials.gov:
NCT07326124 - McGuire P, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry. 2018;
10.1176/appi.ajp.2017.17030325 - Carr R, et al. Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2026;
10.1038/s41380-025-03255-y
