Hasta la fecha se conocen tres tipos de receptores de cannabinoides acoplados a proteínas G (GPCR): en primer lugar, CB1, clonado en 1990 y CB2, clonado en 1993  fueron ampliamente reconocidos y estudiados como objetivos efectivos de los cannabinoides. Mucho más tarde, se sugirió un tercer cannabinoide acoplado a proteína G, el receptor 55, como CB3 . El CB3 comparte varios  cannabinoides con los dos GPCR reconocidos previamente, pero con una homología baja con los receptores de cannabinoides clásicos . Su fisiopatología es todavía vaga y sus funciones en el sistema nervioso central aún no se comprenden, aunque se demostró que el CB3 se expresa en varias áreas del cerebro .

La evidencia también sugiere que los cannabinoides se unen y actúan a través de los receptores nucleares activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés), con tres subtipos α, β (δ) y γ) . Los receptores cannabinoides se distribuyen en el cuerpo humano, principalmente en el sistema nervioso central, pero también en otros tejidos periféricos, como el bazo, el tracto reproductivo, urinario y gastrointestinal, las glándulas endocrinas, las arterias y el corazón . Se investigó la existencia de subtipos adicionales de receptores de cannabinoides en el sistema endocannabinoide . Modulación del sistema endocannabinoide utilizando C. sativa.tiene efectos terapéuticos prometedores en el tratamiento de diversos trastornos, como enfermedades neurodegenerativas , epilepsia , déficits cognitivos  y otros. Sin embargo, producir fármacos derivados de cannabinoides para tratar estos trastornos mediante la regeneración o modificación del sistema endocannabinoide es un gran desafío y aún no se ha logrado .

Los endocannabinoides se producen en el cuerpo cuando es necesario, bajo estrés o en respuesta a la actividad sináptica . Los endocannabinoides más estudiados son la anandamida ortostérica (AEA) y 2-AG . Se considera que son dominantes y son agonistas de los receptores CB1 y CB2, con mayor afinidad por la unión a CB1 . Todavía se necesita una caracterización farmacológica adicional para comprender a fondo las funciones fisiológicas de los endocannabinoides y sus modos de acción . Sin embargo, la manipulación farmacológica de los niveles de endocannabinoides puede proporcionar nuevas oportunidades para regular el sistema endocannabinoide y tratar los trastornos relacionados .

Originalmente, el término «cannabinoide» se refería a una clase homogénea de monoterpenoides típica de C. sativaL. Más recientemente, el término «cannabinoides» se ha extendido a todos aquellos compuestos que muestran una afinidad por el GPCR conocido como receptores de cannabinoides, CB1 y CB2, independientemente de su esqueleto monoterpenoide (se sabe muy poco acerca de GPR55, también llamado CB3, en este respeto). Los análogos producidos de forma endógena que muestran afinidad por CB1 y CB2 se conocen como endocannabinoides. Para diferenciarse de esta última clase de compuestos, se ha introducido el término fitocannabinoides para enfatizar el origen botánico de estos cannabinoides. Entre los cannabinoides derivados de plantas conocidos, los más abundantes son los tetrahidrocannabinoles (THCs), los cannabidioles (CBD) y los cannabinoles (CBN), seguidos de los cannabigeroles (CBG), los cannabicromenos (CBC) y los cannabinodioles (CBNDs, Figura 1 )  .

Los fitocannabinoides clásicos son compuestos terpenoides tricíclicos que contienen un resto de benzopirano soluble en lípidos y solventes orgánicos no polares. Los compuestos fenólicos son solubles, ya que las sales de fenolato se forman en condiciones básicas. En la planta, la forma carboxilada de los cannabinoides es más abundante, denominada «ácido» e indicada como THCA, CBDA, CBGA y similares. Los compuestos psicoactivos son la forma descarboxilada de las variedades, es decir, THC, etc. Existen algunas variaciones en la longitud de la cadena lateral C-3, siendo el pentilo el más común, pero los derivados de n- propilo también son bien conocidos. Los análogos n- propilados con su cadena más corta se nombran usando el sufijo «varin» y se indican como THCV, CBDV y similares .

Como se mencionó anteriormente, los fitocannabinoides se clasifican, en base a la cadena lateral de resorcinol, en dos clases principales: (a) alquilo y (b) β-aralquilo . Como la cadena lateral β-aralquilo se deriva de un iniciador aromático, su residuo reemplaza al grupo alquilo de los compuestos originales. Las subclases de estas dos clases principales se identifican además en función de la naturaleza de la cadena lateral y de la presencia de puentes O con un núcleo de resorcinol .

El objetivo principal en el estudio de la relación estructura-actividad (SAR) de los compuestos derivados del Cannabis para los receptores de cannabinoides es comprender los sitios de unión del receptor. Actualmente, solo la estructura cristalina del receptor cannabinoide humano CB1 se ha logrado completamente. Descifrar el SAR de fitocannabinoides puede ayudar a comprender mejor la farmacología y la química de los receptores de cannabinoides para desarrollar remedios dirigidos . Además, comprender los mecanismos SAR de los cannabinoides con sus receptores puede ayudar a la investigación clínica a encontrar nuevas sustancias con efectos terapéuticos  y con efectos secundarios minimizados en las funciones cognitivas.

Durante los últimos 60 años, se ha llevado a cabo una considerable investigación en química médica hacia el desarrollo de SAR de los cannabinoides clásicos naturales; solo en 1986, el grupo de investigación de RK Razdan analizó el SAR de aproximadamente 300 análogos de cannabinoides según su actividad en diferentes modelos animales . Después de la identificación de Δ ⁹ -THC en 1964 , varias modificaciones químicas de la cadena lateral y / o el andamio tricíclico condujeron a la caracterización de familias de ligandos selectivos potentes que podrían participar en la activación del principal receptor de cannabinoides. Se ha demostrado que la cadena n -pentilo en la posición C- (3) ( Figura 1), incorporada durante la biosíntesis del ácido olivetólico , representa el grupo farmacofórico clave de THC y la modificación en esta cadena lateral conduce a cambios críticos en la afinidad, selectividad y farmacopotencia de estos ligandos relacionados con la Receptores cannabinoides ( Figura 2 ).

En general, un grupo alquilo de cadena más corta reduce la potencia del compuesto para interactuar con el receptor. En THC, por ejemplo, un grupo propilo en C- (3) crea THCV (tetrahidrocannabivarina), que muestra una reducción del 75% en la potencia a CB1 [. Un aumento en el número de átomos de carbono (hexilo, heptilo u octilo) conduce a un aumento respectivo en la afinidad y potencia para interactuar con los receptores de cannabinoides . La longitud de la cadena lateral C- (3) del THC se corresponde directamente con las afinidades de unión de CB1 y CB2, ya que un aumento en la longitud de la cadena conduce a un aumento en la afinidad de unión con los receptores de cannabinoides . Sobre la base de estas ideas, varios análogos de diferentes cadenas de carbono y anillos, con o sin incorporación de heteroátomos, pueden sugerir la predicción de un perfil SAR para una estructura dada, como el andamio de THC. Además del estudio bien establecido del objetivo candidato de la modulación de SAR basada en la cadena lateral de alquilo, se han llevado a cabo varias otras transformaciones en el núcleo tricíclico de la estructura de cannabinoides . Los compuestos cannabinoides resultantes de la reacción de apertura del anillo pirano pertenecen a los derivados de cannabidiol (CBD), que demuestran una afinidad relativamente baja a los receptores de cannabinoides CB1 / CB2 junto con una baja psico-actividad . Los primeros estudios de SAR mostraron que el anillo de pirano en la estructura cannabinoide no era un requisito para la actividad cannabinérgica en ensayos con animales. Sin embargo, varios derivados de cannabidiol con altas afinidades por los receptores CB1 y CB2 se han sintetizado e investigado a fondo . Otra posible modificación de la estructura en el andamio de THC es el grupo fenol C- (1) ( Figura 1). Los análogos de THC que carecen por completo del grupo hidroxilo fenólico, o incluso aquellos que exhiben modificaciones menores en su grupo fenólico, pueden demostrar cambios drásticos en sus capacidades farmacológicas. Se reconoció que los derivados de CBD que experimentaron la eterificación o eliminación del grupo fenol mostraron una selectividad significativa para CB2. El grupo metilo C- (11) es otro farmacóforo importante donde cambios estructurales menores pueden modular significativamente la unión del receptor ( Figura 2 ). Las sustituciones en esta posición no confieren selectividad cuando se comparan con los análogos modificados en el fenol C- (1); sin embargo, la afinidad de unión puede ser mejorada en gran medida por esta modificación.

Δ ⁹ -THC es un agonista para los receptores CB1 y CB2. Sus propiedades analgésicas  a menudo se pasaron por alto debido a sus efectos secundarios psicotrópicos resultantes de su activación del receptor CB1. Esto ha limitado la aplicación clínica de los agonistas duales cannabinoides, a pesar de los múltiples beneficios potenciales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, entre otros . Por lo tanto, el potencial de los análogos de cannabinoides sintetizados que pueden explotar los efectos terapéuticos de los cannabinoides sin evocar las propiedades psicotrópicas no deseadas es altamente deseable y se está llevando a cabo una extensa investigación en esta dirección.

Una posible perspectiva sería estudiar el mecanismo SAR de los cannabinoides sintetizados, que no evocan los efectos secundarios no deseados de los fitocannabinoides. Esto puede lograrse mediante el uso de cannabinoides que se dirijan únicamente al receptor CB2, ya que su activación no produce efectos secundarios psicotrópicos y lo convierte en el objetivo ideal para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP). La EP es un trastorno crónico que implica una degradación progresiva del sistema neuronal y es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común en todo el mundo. Actualmente no hay terapias disponibles para curar el Parkinson. Las terapias sintomáticas disponibles en la actualidad solo mejoran la calidad de vida del paciente . En el Parkinson, neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.(es decir, la «materia negra») del cerebro se degenera, lo que lleva a una denervación severa del cuerpo estriado que afecta la actividad motora. Este daño irreversible conduce a los síntomas motores típicos observados en pacientes con Parkinson, como bradicinesia, temblor en reposo y rigidez .

Se encontró que el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con Parkinson sin tratar contenía altos niveles de endocannabinoides . La administración de inhibidores de la degradación de los endocannabinoides junto con un agonista del subtipo del receptor de dopamina D2 redujo los déficits motores parkinsonianos en modelos in vivo . Además, se encontró un aumento en los receptores CB1 en la lesión nigro-estriatal de pacientes con Parkinson, y en modelos de primates no humanos. Varios estudios clínicos y modelos animales sugieren que los antagonistas del receptor CB1 podrían tener valor en el tratamiento de la discinesia y los síntomas del Parkinson inducidos por levodopa, mientras que los agonistas del receptor CB1 podrían ser útiles para reducir la discinesia inducida por la levodopa. Además, recientemente se ha demostrado que un derivado de quinona de CBG tiene actividad neuroprotectora contra el daño neuronal impulsado por la inflamación en un modelo in vivo de Parkinson por la posible participación de diferentes sitios de unión en el receptor PPARγ . De hecho, se demostró en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, que la nabilona, ​​un agonista del receptor de cannabinoides, reduce significativamente la discinesia inducida por levodopa en pacientes con Parkinson.

Sin embargo, el receptor CB2 también puede ser importante en el tratamiento del Parkinson. Se demostró que CB2 está regulado al alza en elementos gliales en tejidos postmortem de pacientes con Parkinson. Además, la activación selectiva de los receptores CB2 redujo los mediadores proinflamatorios, confirmando un modelo inflamatorio y sugiriendo que CB2 puede tener una función antiinflamatoria en esta enfermedad .

Se informó que la administración oral de extracto de C. sativa para estimular la actividad del receptor CB1 no produce mejoría en los síntomas del Parkinson , lo que sugiere que la actividad de los cannabinoides debe ser verificada, lo que puede lograrse de dos maneras. Uno sería usar una combinación de compuestos de C. sativa para mejorar la actividad. Tenga en cuenta que se sospecha que la combinación de compuestos derivados del Cannabis tiene un efecto sinérgico. Otra opción sería sintetizar análogos de cannabinoides que puedan unirse mejor a los receptores de cannabinoides, preferiblemente el CB2. De hecho, reconocemos varios esfuerzos realizados en el diseño de derivados selectivos de CB2  y en la comprensión de sus relaciones estructura-actividad y estructura-afinidad .

En este contexto, la investigación científica se centra en el desarrollo de entidades moleculares con alta afinidad por el receptor cannabinoide CB2. En los últimos años, se ha desarrollado un gran número de compuestos sintéticos selectivos de CB2 destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en torno a una amplia variedad de andamios (hetero) aromáticos. Una encuesta bibliográfica detallada sobre el desarrollo de ligandos CB2 sintéticos se revisó ampliamente . Los derivados selectivos de CB2 se han desarrollado a partir de andamios mono- o bicíclicos que llevan heteroátomos, grupos carboxamida aromáticos o alifáticos voluminosos, y sustituyentes alquilo, arilo o arilalquilo. Los estudios centrados en la investigación de la unidad molecular responsable de la afinidad, la selectividad hacia CB2 y el perfil de actividad llevaron al diseño de un nuevo ligando de CB2 para el tratamiento y el diagnóstico temprano de las enfermedades neurodegenerativas.

Se han analizado varios derivados de carboxamida (hetero) aromáticos en términos de su SAR y perfiles de actividad, incluida la oxoquinolina; naftiridinona; quinolinediona; alquiloxicumarina; indol indazol; imidazopiridina; imidazopirazina; bencimidazol; purina triazina; piridinona; bifenilo; y prolina ( figura 3 ).