Durante casi veinte años, el receptor CB1 fue tratado con desconfianza por la industria farmacéutica. La caída del rimonabant en 2008 dejó una herida profunda. Hoy, sin embargo, ese mismo receptor vuelve al centro de la investigación. Y lo hace en dos frentes opuestos: la obesidad y la anorexia nerviosa.
La razón es sencilla. El sistema endocannabinoide regula apetito, metabolismo, recompensa y conducta alimentaria. Si se aprende a modularlo con precisión, abre puertas terapéuticas en enfermedades muy distintas entre sí.
El receptor CB1: una diana con historia
El CB1 es uno de los receptores más abundantes del cerebro. Está en hipotálamo, sistema mesolímbico, corteza y tronco encefálico. También se expresa en tejido adiposo, hígado, músculo e intestino. Su activación favorece la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía. Su bloqueo produce el efecto contrario.
El primer intento serio de aprovechar esta biología fue el rimonabant. Se aprobó en Europa en 2006 como antiobesidad. Bloqueaba el CB1 de forma global y reducía peso de manera significativa. El problema no fue la eficacia. Fue la seguridad. Aparecieron casos de depresión, ansiedad y conducta suicida. En 2008 fue retirado.
Por qué el rimonabant volvió a la conversación
Aquella retirada no cerró la puerta del receptor. Solo enseñó a los investigadores que el CB1 cerebral no se puede apagar sin coste. La nueva generación de fármacos parte justo de esa lección. Buscan moléculas que actúen sobre el CB1, pero sin atravesar la barrera hematoencefálica o sin bloquearlo del todo.
Monlunabant: el regreso silencioso del antagonismo CB1
El protagonista actual se llama monlunabant. Es un antagonista periférico del receptor CB1. Está siendo desarrollado por Novo Nordisk, la misma compañía que comercializa semaglutida (Ozempic, Wegovy).
La estrategia es interesante. Monlunabant no busca actuar en el cerebro. Su objetivo es el CB1 de tejidos periféricos: adipocitos, hígado, músculo. Allí, el bloqueo del receptor mejora la sensibilidad a la insulina. También reduce la lipogénesis y favorece la oxidación de grasas. Todo ello sin alterar de forma significativa el estado de ánimo.
Los primeros ensayos clínicos han mostrado pérdida de peso clínicamente relevante. Lo más llamativo es la mejora de marcadores metabólicos en pacientes con obesidad. Aun así, queda camino por recorrer. Los datos a largo plazo son los que decidirán si monlunabant ocupa un lugar real junto a los análogos GLP-1.
Una diana metabólica que no depende del cerebro
Esta idea de modular el CB1 desde fuera del sistema nervioso central representa un cambio conceptual. Ya no se busca apagar el apetito desde el cerebro. Se busca corregir la señal endocannabinoide en órganos metabólicos. Es una diana más fina y, sobre todo, más segura.
Anorexia nerviosa: el CB1 en sentido inverso
En la otra cara de la balanza está la anorexia nerviosa. Es una enfermedad psiquiátrica grave. Tiene una de las mortalidades más altas dentro de los trastornos mentales. Las opciones farmacológicas aprobadas son muy limitadas.
Aquí el enfoque cambia. No se trata de bloquear el CB1, sino de activarlo. El THC, en su forma sintética dronabinol, ha mostrado efectos modestos pero medibles. Aumenta peso corporal en pacientes con anorexia resistente al tratamiento estándar. También se han observado mejoras leves en bienestar percibido.
Los estudios disponibles son pequeños. Sus resultados no permiten todavía generalizar. Pero sí dibujan una hipótesis sólida: en algunos pacientes, el sistema endocannabinoide está hipoactivo. Restaurar su tono podría ser parte del tratamiento integral.
Una diana, dos enfermedades opuestas
Aquí aparece la paradoja más interesante de toda esta historia. Un mismo receptor sirve para tratar problemas opuestos. En obesidad se busca bajarlo. En anorexia se busca subirlo. Esto no es una contradicción. Es la prueba de que el sistema endocannabinoide es, en realidad, un sistema de equilibrio.
Cómo encaja todo esto en la práctica clínica
El receptor CB1 ya no es una diana maldita. Pero tampoco es una solución universal. Lo que está cambiando es la precisión. Los nuevos fármacos diferencian entre CB1 central y periférico. También buscan modular su actividad parcialmente, sin apagarlo del todo.
Esto importa para el paciente. Significa que en los próximos años podrían convivir tratamientos muy distintos sobre la misma diana. Antagonistas periféricos para obesidad y síndrome metabólico. Agonistas o moduladores positivos en ciertos casos de anorexia o caquexia. Todo dentro de un marco médico estricto.
El cannabis medicinal forma parte de este mismo mapa. El THC no es un fármaco diseñado, pero actúa sobre el mismo receptor. Su uso clínico debe ser evaluado caso por caso. La dosis, la vía y el perfil del paciente son determinantes.
Conclusión
El receptor CB1 ha pasado de ser un fracaso histórico a convertirse en una de las dianas más prometedoras de la medicina actual. Monlunabant representa un nuevo intento racional de tratar la obesidad desde el sistema endocannabinoide. El THC, por su parte, vuelve a estudiarse en anorexia nerviosa como una herramienta de soporte. Ambos caminos parten del mismo punto biológico.
La historia del CB1 enseña algo importante. Las dianas farmacológicas no son buenas ni malas. Lo que cambia es la forma de aproximarse a ellas. La biología del cannabis sigue dando sorpresas y, sobre todo, sigue exigiendo investigación rigurosa.
Referencias
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10.1002/eat.22173 - Andries A, Gram B, Støving RK. Effect of dronabinol therapy on physical activity in anorexia nervosa: a randomised, controlled trial. Eat Weight Disord. 2015;
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https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00216-5/abstract - Nordisk A/S. Monlunabant phase 2a trial in obesity successfully completed. Company announcement Nº 71/2024, 20 September 2024.
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/20/2949671/0/en/Novo-Nordisk-A-S-Monlunabant-phase-2a-trial-in-obesity-successfully-completed.html
